Charles VIII kế vị cha mình vào năm 1483, ở tuổi 13. Trong thời kỳ thiểu số của ông, các quý tộc một lần nữa cố gắng giành lấy quyền lực, nhưng họ đã bị đánh bại bởi chị gái của Charles là Anne của Pháp. Cuộc hôn nhân của Charles với Anne của Brittany đã ngăn cản sự bao vây hoàn toàn của hoàng tộc Habsburg trong tương lai đối với nước Pháp.

Là người thừa kế của vương tộc Nhà Anjou, Charles VIII quyết định tuyên bố chủ quyền của mình đối với Vương quốc Naples. Đó là sự khởi đầu của các cuộc Chiến tranh Ý. Vào tháng 9 năm 1494 Charles xâm lược Ý với 25.000 người và đạt được mục đích nhất định của mình vào ngày 22 tháng 2 năm 1495 mà hầu như không bị phản đối. Tốc độ và sức mạnh của cuộc tiến công của nước Pháp đã khiến các cường quốc của Ý khiếp sợ. Liên minh Venice, bao gồm các nước Cộng hòa Venice và Florence, các Công tước của xứ Milan và Mantua, các vị Vua của Tây Ban Nha và Naples, Hoàng đế và Giáo hoàng, đã đoàn kết chống lại người Pháp. Charles, vị vua không muốn bị mắc kẹt ở Naples, đã phải đứng lên chiến đấu chống lại họ trong trận Fornovo. Charles đã thành công trong việc trở về Pháp, nhưng tất cả các cuộc chinh phạt và chiến lợi phẩm của ông đã bị mất. Những món nợ mà ông gánh chịu cho chiến dịch đã ngăn cản ông tiếp tục cuộc chiến, và ông qua đời trong một vụ tai nạn vào năm 1498. Sau khi băng hà, nhánh chính của Nhà Valois tuyệt chủng. Ông được kế vị bởi người anh họ của mình, Công tước xứ Orleans, Louis XII của Pháp.

Louis XII kết hôn với người vợ góa của vị vua tiền nhiệm, Anne xứ Brittany, nhằm giữ lại tỉnh đó cho Pháp. Vị vua mới cũng tiếp tục chính sách của người tiền nhiệm ở Ý. Các Công tước của xứ Orleans là hậu duệ của Valentina Visconti, và thông qua bà đã tuyên bố Công quốc Milan. Từ năm 1499 đến năm 1512, ngoại trừ một thời gian ngắn vào năm 1500, Louis XII là Công tước của Milan. Hoạt động quân sự của Pháp tiếp tục ở Ý, với nhiều liên đoàn được thành lập để chống lại quyền lực thống trị. Louis qua đời mà không có con trai, và được kế vị bởi con rể của ông, Francis xứ Angoulême, người trở thành Francis I của Pháp vào năm 1515.

Francis I thuộc nhánh chính của gia tộc Orleans. Trong trận Marignano, Francis đánh bại người Thụy Sĩ, kẻ đã lật đổ người tiền nhiệm khỏi Milan, và nắm quyền kiểm soát công quốc. Trong Cuộc bầu cử của Hoàng gia năm 1519, các vị vua của Tây Ban Nha, Pháp và Anh đã tranh giành danh hiệu hoàng gia. Vua Tây Ban Nha là cháu nội của vị hoàng đế đã qua đời, nhưng các cử tri cho rằng ông là một người ngoại quốc giống như vua Pháp. Các vị vua phải dùng đến hối lộ, và vua Tây Ban Nha trở thành Charles V, Hoàng đế La Mã Thần thánh.

Việc nhà vua Tây Ban Nha được bầu chọn lên ngai vàng đã khiến ông trở thành quốc vương đầu tiên ở châu Âu sở hữu cả về danh hiệu và quyền lực thực tế. Bực tức, vua Pháp yêu cầu hoàng đế phải tỏ lòng kính trọng đối với xứ Flanders và Artois; hoàng đế đáp lại bằng cách khẳng định lại yêu sách của mình đối với công quốc Bourgogne. Sự cạnh tranh của hoàng gia Pháp với nhà Habsburgs thống trị phần còn lại của thế kỷ XVI. Hoàng đế chiếm Milan từ tay người Pháp vào năm 1521. Vua Anh và giáo hoàng ủng hộ hoàng đế. Nước Pháp bị bao vây bởi kẻ thù tứ phía. Những rắc rối trong nước dẫn đến sự đào tẩu của Charles III, Công tước xứ Bourbon và Constable của Pháp, lên ngôi hoàng đế. Năm 1525, trong trận Pavia, quân Pháp bị đánh bại và nhà vua bị bắt. Francis được trả tự do thông qua Hiệp ước Madrid, trong đó ông từ bỏ các yêu sách ở Naples và Milan, đầu hàng Bourgogne cho Tây Ban Nha, từ bỏ chủ quyền đối với Flanders và Artois, và từ bỏ hai người con trai của mình làm con tin. Francis từ chối hiệp ước. Thường thấy mình đơn độc trong cuộc đấu tranh chống lại hoàng đế, Francis đã thành lập liên minh Pháp-Ottoman với quốc vương, dẫn đến vụ tai tiếng của Cơ đốc giáo châu Âu. Đức Phanxicô ủng hộ việc cải đạo của các hoàng tử Đức sang đạo Tin lành, vì nó làm gia tăng các đồng minh tiềm năng của ông chống lại hoàng đế. Trong chính quyền thống trị của mình, những người theo đạo Tin lành đã bị đàn áp.

Henry II kế vị ngai vàng vào năm 1547. Ông tiếp tục các chính sách của cha mình, cũng như những người kế vị. Ông đã đàn áp những người theo đạo Tin lành trong vương quốc của mình, trong khi những người theo đạo Tin lành ở nước ngoài là đồng minh của ông. Henry chiếm được ba giám mục của Metz, Toul và Verdun. Các cuộc tấn công của Pháp đã thất bại ở Ý. Năm 1556, Charles V thoái vị, chia cắt quyền thống trị Habsburg giữa con trai ông, Philip II của Tây Ban Nha, người đã giành được Tây Ban Nha và các nước yếu, và anh trai Ferdinand I, người trở thành hoàng đế. Người Pháp chiếm lại Calais sau khi Anh liên minh với Tây Ban Nha. Hiệp ước hòa bình Cateau-Cambrésis (1559) đã kết thúc các cuộc Chiến tranh ở Ý. Người Pháp đã mất tất cả các lãnh thổ Ý của họ ngoại trừ Saluzzo, và được xác nhận là thuộc quyền sở hữu của Calais và ba giám mục. Đó là một chiến thắng ngoại giao cho Philip II, người đã từ bỏ những gì thuộc về mình. Nhà vua Tây Ban Nha giữ lại Franche-Comté và được xác nhận quyền sở hữu của ông đối với Milan, Naples, Sicily, Sardinia và Bang Presidi, khiến ông trở thành người cai trị quyền lực nhất ở Ý.